Безопасность

Самый сильный биологический токсин - ботулотоксин - стал мощным инструментом в терапии множества неврологических, офтальмологических и других расстройств, проявляющихся патологическими или избыточными мышечными сокращениями.

Терапевтическая ценность ботулотоксина обусловлена его способностью вызывать хемоденервацию и приводить к локальному расслаблению при локальном введении в мышщу. Ботокс показан при лечении любой доступной для его введения мышцы, находящейся в состоянии патологического сокращения. Сегодня Ботокс в разрешен для клинического применения в 76 странах мира.

Ботокс прошел экспертизу:

FDA	Управление по Контролю за Качеством Пищевых Продуктов и Лекарственных Препаратов США
NIBSC	Правительственное Агентство Великобритании, имеющее наивысшие в мире стандарты качества.

Имеется более чем 20-ти летний опыт использования Ботокса, проведено 230 клинических испытаний в различных странах, данные о возможных отдаленных негативных последствиях многократного повторного применения препарата отсутствуют.

Ботокс, который благополучно использовался для лечения целого ряда состояний в течение более 10 лет, в настоящий момент утвержден FDA как Ботокс для временного лечения складок сдвинутых бровей у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Протеиновая нагрузка

Ботулинический токсин содержит протеин. В определенных обстоятельствах, когда посторонние протеины проникают в тело, естественной реакцией организма является образование антител на этот протеин. После того как нейтрализующие антитела образовались, терапия на пациента уже может никогда не подействовать.

Поэтому при долгосрочной терапии для снижения риска образования антител желательно применять нейротоксин с низким содержанием протеина и большим сроком действия.

Новый Ботокс (New ВОТОХ) - это недавно разработанная версия препарата, которая содержит протеина меньше, чем 5 нг на 100 единиц препарата.

При лечении препаратом Ботокс протеиновая нагрузка уменьшается более чем 2 раза.

Нейротоксиновый протеин (нг) во флаконе

Вопросы безопасности

Наиболее актуальная тема последних лет, активно обсуждается СМИ, на страницах научных и глянцевых журналов - применение ботулотоксина в практике врачей дерматокосметологов и пластических хирургов.

К сегодняшнему дню назрела необходимость проанализировать ситуацию, сложившуюся на российском косметологическом рынке и ответить на ряд актуальных вопросов:

1. Какие токсины ботулизма типа А существуют на Российском рынке и в мире
2. Каковы особенности методик и техник введения препаратов
3. Существуют ли альтернативные возможности коррекции мимических морщин

Российский рынок

Согласно информации из НИИ стандартизации и контроля МИБП им. Тарасевича, Фармакопейного Комитета и отдела по МИБП ФГУ НЦ экспертизы лекарственных средств МЗ РФ, на данный момент в России зарегистрированы только два ботулинических токсина типа А, а именно Botox (ALLERGAN Inc (США)) и Dysport® (IPSEN (Франция)), причем зарегистрированы как лекарственные препараты, более того, ни по каким другим токсинам в эти учреждения не подавались документы на проведение доклинических и клинических испытаний.

Однако14 сентября 2005 г было представлено Регистрационное Удостоверение согласно которому китайский ботулотоксин REFINEX зарегистрирован в РФ как "Имплантант вводно-растворимый REFINEX в герметичном флаконе для дермато-косметологии, токсин ботулина типа А". Производство КС Pharmaceuticals Factory, КНР. Стоит так же заметь, что в прайс-листе компании, представляющей этот продукт на рынке под брендом REFINEX присутствуют два препарата - токсин ботулина типа А (100 и 50 ед.) и гиалуроновая кислота (1 и 2%).

Возникает два вопроса: каким образом из трех присутствующих на рынке препаратов ботулинического токсина типа А - два зарегистрированы как лекарственные препараты, а один как "ИМПЛАНТАТ"? И как под одним и тем же торговым названием продаются два совершенно разных продукта? Поэтому до выяснения всех обстоятельств считать китайский ботулотоксин полноправным представителем препаратов на основе токсина ботулизма типа А нецелесообразно.

Мировой рынок

Около 90% потребления ботулотоксинов в мире - это Botox

8-9% другие ЛИЦЕНЗИРОВАННЫЕ препараты ботулотоксина

1-2% другие НЕЛИЦЕНЗИРОВАННЫЕ препараты

Botox®

производится компанией ALLERGAN Inc (США), завод расположен в Ирландии. Занимает лидирующие позиции и является наиболее изученным токсином, зарегистрирован в 70 странах мира, находится в процессе регистрации в 12 странах мира.

• Впервые одобрен для клинического применения в США в 1989г.
• С 1995г - одобрен Минздравом РФ. (неврологические показания, в том числе локальный мышечный спазм).
• Методические рекомендации "Токсин ботулизма типа А в коррекции инволюционно-измененной кожи" по применению Botox в косметологии утверждены МЗ РФ в 2003 г.
• В разных странах имеет различные торговые наименования - Botox Cosmetic, VISTABEL® и VISTABEX® - с целью удовлетворения требований регулирующих органов по разграничению косметологических и терапевтических показаний к применению.

Более 2000 научных публикаций в медицинской специализированной литературе.

Dysport®

Производитель - IPSEN (Франция), завод расположен в Великобритании, г. Спейвуд

• Одобрен на европейском рынке, в Великобритании и др. странах, в т.ч. в РФ.
• НЕ одобрен к применению в США
• Применение в области косметологии официально НЕ одобрено во Франции и Великобритании, НО одобрено в России.
• Незначительный % применения в мировой практике

Около 1000 научных публикаций.

BTXA

на Российском рынке присутствовал под названием ESTHETOX Производитель: Lanzhou Pharmaceuticals (Китай)

• Международной дистрибьюцией занимается компания Hugh Source International Hong Kong
• На бразильском рынке дистрибьюцию осуществляет компания Cristalia Produtos под торговым наименованием PROSIGNE
• НЕ ОДОБРЕН к применению ни в одной из ведущих стран мира
• Одобрен в Китае, Корее и Бразилии для лечения блефароспазма, гемифациального спазма и косоглазия у пациентов в возрасте от 12 лет
• НЕДОСТАТОЧНЫЕ клинические данные были представлены для одобрения по другим показаниям
• Никаких клинических протоколов и терапевтических рекомендаций на настоящий момент соответствующими инстанциями не разработано
• ОТСУТСТВУЕТ информация как о системных, так и локальных эффектах BTXA
• ОТСУТСТВУЕТ информация о клинических испытаниях на людях НЕКИТАЙСКОЙ национальности
• НЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ экспериментальные клинические данные об испытаниях на животных, а также отсутствуют данные по мутагенности.

REFINEX

НЕ ОДОБРЕН к применению ни в одной из ведущих стран мира

• Нет данных о регистрации в Китае
• НЕ ПРОВЕДЕНО ни одного независимого международного сравнительного исследования
• На web-сайте производителя www.dpsmedical.com в разделе "Научные публикации" присутствуют материалы только по одному клиническому испытанию REFINEX для временного устранения мимических морщин лица у 20 пациентов (Китай, Пекин)
• НЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ клинические протоколы испытаний и НЕ РАЗРАБОТАНЫ методические рекомендации по применению как в области терапии, так и в области косметологии
• ОТСУТСТВУЕТ информация как о системных, так и локальных эффектах
• ОТСУТСТВУЕТ информация о клинических испытаниях на людях НЕКИТАЙСКОЙ национальности
• НЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ экспериментальные клинические данные об испытаниях на животных, а также отсутствуют данные по мутагенности

Другие торговые наименования и/или другие производители: MEDOX, VITAGEN, BEAUTYXA, BOTUTOX, BOTULINUMTOXINGENERIC, BOTOXINA, MEDPOWER, NEURONOX и т.д.

Необходимо так же отметить, что даже зарегистрированные препараты на основе ботулотоксина типа А НЕ являются взаимозаменяемыми в клинической практике и имеют различные профили безопасности и эффективности, а так же ряд существенных отличий, представленных в таблице 1.

При этом сделать какие-либо выводы относительно токсинов китайского производства не представляется возможным ввиду отсутствия проведенных международных сравнительных исследований.

Таблица 1. Основные различия препаратов на основе токсина ботулизма типа А.

	Botox	Dysport®	BTXA & REFINEX
Действующее Вещество	Botulinum toxin type A 100U Neurotoxin complex	Botulinum toxin type A 500U	Botulinum toxin type A 100U
Состав	Human Serum Albumin Sodium Chloride	Human Albumin solution Lactose	Gelatin or Albumin + Mannitol + + Dextran Sucrose Water
PH	7	7	НЕТ ДАННЫХ
Размер молекулы	900 KD	Около 900 KD	500-900 KD
Единицы активности Протеин на фл.	100 4.8ng	500 12.5ng – 5ng	70-130 4.7ng
Хранение до и после разведения	-5 или 2-8° 2-8° for 4 hrs	2-8° 2-8° for 8 hrs	-20 to -5° 2-8° for 4 hrs
Относительная активность	1	4-6	НЕТ ДАННЫХ

Различные составы препаратов, процессы производства и методы определения биологической активности имеют своим результатом УНИКАЛЬНЫЙ клинический профиль для каждого биологического продукта. Данные различия являются достаточным основанием для регулирующих органов, чтобы требовать от производителей биологических продуктов указывать на этикетках и в инструкциях препаратов: состав препарата, активность, характеристики диффузии, эффективность и безопасность.

Рассматривая перспективы использования ботулотоксинов китайского производства необходимо отметить, что китайские стандарты сертификации заводов-производителей фармацевтических препаратов НЕ соответствуют международным стандартам GMP (Good Manufacturing Practice), как следствие это приводит к тому, что препараты не соответствуют требования эффективности и безопасности, которые предъявляются к ним во всем мире.